齐梁之际，佛教盛行，统治者对其大力宣扬。梁武帝公开宣称：道有96种，惟佛一道，是为正道，其余95种，皆为邪道。他宣布佛教为国教。皇帝都这样说了，百姓们就更不用提了，奉佛教如奉圣旨一般。一时之间全国的僧人、尼姑都身价百倍，不仅受人尊敬，而且个个吃得肥头大耳、袈裟光鲜。一年，天气大旱，庄稼颗粒无收，许多百姓都快饿死了。可是，皇上不仅不派人放粮赈济灾民，反而仍然耗费巨资修筑寺院。许多人就削去头发，男的当了和尚，女的当了尼姑。因为只要是僧尼便可住进宽敞明亮的寺院，吃得饱，喝得足，既然这样谁还肯呆在家中等着饿死啊！范缜得知这一情况，便知这不是长久之计。而且他早就反对佛家所说的什么因果轮回报应，对之深恶痛绝。所以他就直奔相府，即竟陵王萧子良府中。萧子良表面上是个虔诚的佛教信徒，在府中供着大批游手好闲的僧人，并且常常亲自为之捧茶奉果。实际上，他不过以此迷惑百姓，使百姓信仰佛教中的因果报应，安于现状，以维护其统治罢了。
再说范缜来到萧子良府中时，他正装模作样地与一大群僧人谈论佛理。一名僧人唾沫横飞地高谈阔论：“……人在前世、今世修行善果，来世便会富贵；反之，则会贫贱……”
范缜一听，未等他说完，便反驳道：“万物自生自灭，哪有什么因果存在？况且人死了，灵魂也便消亡了，更何谈前世、今世之说？”
竟陵王萧子良闻听大怒，心想范缜这不识抬举的小子又来搅局了。但是他知道信佛者，不可轻易动怒，更不可随意处罚人。因此他强压心中怒火，问道：“你不信世上有因果，那这世上贫贱之分又由何而来？”
范缜微微一笑道：“人生就像果树上的花，随风而飘。飘到万堂茵席之上，就是殿下您；飘到厕所里，就是下官范缜。”一番话，说得有理有据，而又比喻形象机智，萧子良哑口无言。范缜见状，便想趁机劝萧子良以国事为重，不要整天沉溺于佛事之中。可萧子良岂肯听他的？最后竟不理睬范缜了。范缜一气之下，回到家中，发奋著《神灭论》。想以自己之力扭转梁朝尚佛之风。
《神灭论》一开头写道：“神即形也，形即神也。是以形存则神存，形谢则神灭也。”意思就是说形体和精神不能分离，有了形体才有精神存在，形体消失了，精神也就无法存在了。这就是与佛教中“灵魂不死”的观点针锋相对的“形神相即”的观点。《神灭论》中另一个更为重要的观点就是形“质”神“用”的观点。范缜在书中写道：“形者神之质，神者形之用；是则形称其质，神言其用，形之与神，不得相异也。”为了通俗地说明这个观点，范缜还用刀刃和锋利作比喻。他说，刀的锋利离不开刀刃，没有听说过刀刃不存在而锋利单独存在的。因此哪能说形体死亡而精神单独存在的呢？范缜每晚伏案奋笔疾书，深入浅出地论述自己的无神论主张。
《神灭论》终于完成了，在当时社会上就引起了很大的震动，人们争相传抄。许多人不再信佛，这很快就使统治阶级感到了极大的恐惧。为了使人们重新成为虔诚的佛教信徒，更为了使自己能在所谓佛理的掩护下干一些见不得人的事情，统治阶级很快采取了行动。一天，范缜走在大街上。萧子良手下有名的善辩之士王琰迎面走了过来。他看见范缜，冷笑一声道：“范缜，你这个不孝之子，连自己祖宗的神灵在哪都不知道，枉为人子，还活个什么劲儿？”
范缜一听，也不生气。他知道王琰这是在故意挑衅。自从写了《神灭论》，这种事他碰见得多了。他瞅着得意洋洋、自以为是的王琰说道：“王大人，既然您知道您的祖宗神灵在哪，为什么不追随而去，也好孝敬他们呢？”王琰听了，脸红一阵，白一阵，用手指着范缜，连说了几个“你”，到最后却什么也没说出来，灰溜溜地走了。
其实这都是萧子良暗中指使的。他见硬的不行，便来软的。派王融以利诱之。
当晚，王融来到范缜家中。范缜和他平素也有些来往，所以范缜虽也明白他此来不会有什么好事，但还是以礼相待。二人寒喧了一阵，分宾主落坐。王融环视了一下四周，见范缜家徒四壁，便故作惊讶道：“以范兄之才，还屈居此屋，真是可惜呀！”范缜只微微一笑。王融见范缜不搭话，以为说中了他的心事，便附在范缜耳边故作神秘道：“范兄，小弟此来可是奉宰相之命前来。萧大人说了，只要你放弃你的那个什么‘神灭论’，他保你升任中书郎。到那时，范兄可是光宗耀祖，享不尽的荣华富贵呀！范兄……”未待王融说完，范缜忽然哈哈大笑。说道：“如果我范缜‘卖论取官’，此时何至于一个区区的中书郎？恐怕中书令、仆射也不在话下了吧？！”
这一席话，把王融说得无地自容，进退维谷，只好夹着尾巴回宰相府向萧子良复命去了。
萧子良软硬兼施，虽然都失败了，但他并不就此罢休。登上皇帝宝座后，他下诏发动总管全国僧侣的大僧正法玄及王公权贵64人，先后发表反驳《神灭论》的文章75篇，对范缜进行大肆围攻。他自己还亲自下了一道“敕旨”给范缜，即《敕答臣下神灭论》。指出从孔子、老聃、释迦牟尼都主张神不灭，范缜的“神灭论”说法违背经义，无法无天！范缜面对这种泰山压顶般的威势，毫不畏惧。他一方面“辩摧众口，日服千人”，另一方面又日夜伏案，写了一篇措辞严厉的《答曹舍人〈难神灭论〉》，尖锐地指出：祭天祭神祭祖先都是统治者借圣人之口来迷信说教人们的一种手段。范缜的《神灭论》是一部充满战斗精神的唯物主义杰作，是我国哲学史上一颗璀璨的明珠。它不仅在当时的时代产生巨大的震动，对后代也产生了深远的影响。
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