原来，高颎与独孤皇后两家是世交。那时，独孤皇后的父亲不如高颎的父亲官大。高颎家对独孤家却颇为照顾，后来独孤皇后的父亲见高颎长得一表人才，也是为了表示对高颎家的感激之情，便欲将女儿独孤氏许配高颎。但是，由于独孤氏小时候便经常去高家玩，那时候她对自己想要的东西便表现出一种强烈的独占欲，高颎就有些不喜欢她，不过碍于父亲的情面勉强忍耐罢了。如今听说要将独孤氏许给自己为妻，说什么也不答应。两家老人也只得作罢。而那独孤氏起初听闻父亲要将自己嫁给高颎，心中高兴，因为她从小就暗暗喜欢高颎。小时候强烈的独占欲，一是天性使之，二来也是想在高颎面前表现自己，却不想弄巧成拙。后来又听说高颎百般不同意，又羞又怒，心想我非嫁个人物让他瞧瞧。独孤氏嫁给杨坚，后来当了皇后，虽然不允许杨坚拈花惹草。自己对高颎却有些旧情复燃，百般拉拢，想使高颎就范。无奈高颎只佯装不解其意，淡然处之，独孤氏便愈益怀恨在心。
可巧，那日杨坚负心出走，高颎劝归时和杨坚说了句：“皇上岂能为一妇人而不顾江山社稷？”这话不知怎么就传到独孤皇后耳中。其实高颎本来是指宫女尉迟珠儿，但独孤氏却偏偏认为高颎在暗指自己根本不值得杨坚放在眼里。心想：好个高颎，几次三番你偏与我作对。上次我说二皇子杨广聪明伶俐，想废太子杨勇而立杨广，你就对皇上说什么长幼有序，杨勇不可废，杨广不可立，如今你又在皇上面前直接诋毁我。好，咱们骑驴看唱本——走着瞧！独孤氏已起杀高颎之心，可是高颎的妻子却突然死了。独孤氏灵机一动，又不想杀他了，毕竟有些旧情难忘。心想：不如我把一个亲戚的女儿嫁给他，套上亲戚关系，再着意拉拢，或许他便会回心转意了。
独孤皇后自己不能去说，便把想法给皇帝杨坚说了，当然只谈续娶之事，以示关心。杨坚自然同意。一天，见了高颎亲自对他说：“高颎爱卿，皇后闻听你新近丧偶，欲给你提媒说亲，你看如何？”
高颎与妻子感情非常好，如今突然去世，非常伤心，从来也未曾考虑过续娶之事。便含泪推辞道：“皇后垂爱，臣铭记在心。但臣已老矣，无心再娶，还望皇上休念。”皇帝杨坚一听，也就作罢。而独孤皇后一听却恨得了不得，杀机顿起，暗想：高颎，你也太不识抬举了，走着瞧！有你后悔的时候！几天之后，高颎的妾生了个男孩。独孤皇后闻听，心想：机会来了。跑到皇帝杨坚身边，对他说：“皇上前几天亲口为高颎提亲，他用一套好听的话来敷衍。现在明白了吧？他是钟爱小妾，所以用假话来欺骗皇上。按说这是欺君之罪，这样的人不治他的罪，但也不能信任他。”皇帝杨坚素来怕老婆，而且他觉得独孤皇后说得也似乎有理。于是对高颎有了看法，对他也渐渐疏远冷淡下来。
开皇十九年(公元600年)凉州(今甘肃武威)总管王世积被人密告谋反，文帝杨坚杀了他。王世积曾是高颎部下，独孤皇后得知，又怂恿皇上杨坚杀高颎。杨坚不忍，只是撤去他的仆射职务，让他回家赋闲。可是独孤皇后却不肯放过他，暗中唆使人到皇上面前告他。那些奸佞小人见高颎落了威，又有皇后在后支持，纷纷前去揭发高颎，想在皇后面前表一功。“众口铄金，积毁销骨。”杨坚信以为真，降旨：“将高颎押入大牢，交有司察办。”朝中虽有奸臣，却也有为官清正者，知道高颎为人正直忠心，是受人诬陷，便纷纷为高颎求情。加之有司察来察去，也没察出高颎有什么大罪。杨坚便又降旨：“免高颎一死，废为庶民。”高颎出狱，高高兴兴搬出齐公府，没有半点怨言。因为他母亲曾对他说过：“孩子，你现在当上了仆射，可谓达到了富贵的顶端，再往前一步，就要杀头了，可千万小心呀！”高颎觉得母亲的意见就是虽然位居高官，但时刻都有杀头之祸。所以要得之淡然，失之泰然。如今，下了大狱，提着脑袋出来，岂不万幸？所以轻轻松松回乡下老家归隐去了。仁寿年间，杨坚忽又想起高颎的许多好处。差人将他召进京，封为太常寿卿重用。独孤氏此时也上了年纪，不像以前那样争强好斗了，便也去了杀高颎之心。不过母亲不杀了，儿子却动手了。独孤氏的二儿子杨广即位之后，在大业三年，编了个罪名，把高颎杀害。杨广杀高颎有两个原因。一是因为高颎曾在杨坚面前阻止过立自己为太子；另一个更重要的原因是因为杨广好色，早就闻听陈叔宝的妃子张丽华美貌无比。在隋军攻入南朝陈国时，捎信给高颎，不要杀张丽华。而高颎深感女色误国，又见张丽华是个妲己一样的人物，便一刀给杀了。杨广听说高颎把张丽华杀了，又气又恨，当时就跺脚咬牙道：“好，将来我一定要报复高颎的！”登基之后，杨广开始逐渐暴露本性，经常乱杀无辜，自然不会放过早已记恨在心的高颎。
可怜高颎为大隋江山也堪称呕心沥血，忠心耿耿，不料却先遭独孤皇后暗算，后遇杨广毒杀，枉自送了性命。
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