陈友谅大败于刘伯温的诱敌之计中，但他心不甘，他想：凭借我几十万大军，我要是不中计，我一定能消灭你！所以陈友谅继续训练军队，准备等待时机，再与朱元璋决一死战。朱元璋也没有放松，一方面招兵买马，一方面加强军队训练。公元1363年，刘福通的义军孤军深入，元军围攻汴梁，而义军没有援兵，只好退守安丰。就在这时，张士诚却乘机围攻安丰，刘福通只好派人求助于朱元璋。朱元璋和刘福通的义军是友军，一听说刘福通被围，立即带领人马前去营救。朱元璋到了安丰，刘福通战死，朱元璋迎小明王韩林儿到滁州，朱元璋刚到滁州，就有人报：陈友谅围攻洪都三个月。原来是陈友谅得知朱元璋去救小明王，他认为这是复仇的良机，便调集所有的人马，杀向应天府。
朱元璋得知消息后，火速率领大军从滁州撤到应天府。朱元璋立即召集文武百官，商议解围洪都。李善长说：“大帅，我们不必去洪都，只要把大船开到彭泽(今鄱阳湖)，陈友谅怕腹背受敌，必然也会撤兵到那里，在那里我们可以和他决一死战。”刘伯温接着说道：“大帅，此次陈友谅调集所有人马，而且他的大船高几丈，分三层，船与船都用铁链连接着，当初孙权、刘备用火攻大败曹操于赤壁，我们也可以用火攻，我们可以多准备一些火箭、火炮。”
朱元璋任命徐达为元帅，带领20万大军进入鄱阳湖，自己也坐在小船中亲自督战。
徐达率领小船沿江而上，陈友谅得知消息后，他怕前后受敌，所以从洪都撤兵，顺江而下，双方在鄱阳湖摆开阵势，准备大战。
陈友谅的大船像小山一样高大，几十只连在一起，绵延几十里，十分壮观。而朱元璋的战船比较小，由徐达总指挥，分成若干小队，小船自由穿梭，十分灵巧。
陈友谅坐在大船上，稳如泰山，居高临下，望着朱元璋的小船，心想：朱元璋，这一次我不能让你活着回应天府。朱元璋坐在小船中，望着陈友谅的大船，心想：陈友谅你别高兴得太早，我让你成为第二个赤壁之战的曹操，甚至让你比曹操还惨，曹操毕竟败走华容道，我让你死无葬身之地。两军船队越来越近，徐达一看火炮可以射击了，一声令下，小船迅速扩散成一个扇面形，向陈友谅的大船围攻过去。每只小船上都安装着火炮、火箭、火铳，这些武器烧伤力十分大，一旦打到船上，船立时起火。
朱元璋的小船不断地向陈友谅的大船火攻，有的大船已经起火，由于几十只大船都连着，所以其他的船也着了火。陈友谅一看，忙命人救火，又要人加快船速，靠近小船。刚一靠近小船，陈友谅立即下令，从大船上扔下许多雷石，许多小船被砸入水中。朱元璋一看，立即下令，将小船疏散开，轮流向大船进攻。陈友谅大军的元帅张定边一看远处有一艘小船，不断地发出指令，他想：此船不是朱元璋，也是敌军元帅。擒贼先擒王，我何不先消灭他呢？想到此，乘着自己的大船从背后悄悄地驶了过去。这时其余的船都已参加战斗了，只有十几艘小船护卫着朱元璋，这些小船发现有一艘敌船驶来，立即搭弓射箭，张定边用大刀拨打，弓箭都被打落在水中。那些卫士一看大事不好，忙保卫着朱元璋的小船向岸边划去。有一只小船迅速划向战场，他知道敌军强大，怕朱元璋遇难，去搬救兵去了。张定边大船一到就将朱元璋的保卫船冲得四零五散，有的还被撞翻。朱元璋命令水手快划船，由于惊慌，小船冲上浅水，船底沉于湖泥中，无法划动。朱元璋也急出一身汗，心想：难道我命休矣？张定边一看小船被浅滩阻挡，心中大喜，大叫一声：“朱元璋你给我纳命来!”张定边正举着大刀要砍朱元璋，却突然觉得右臂一阵剧痛，原来他的右臂中了一箭，立即鲜血直流，他强忍疼痛，刀交左手，还想杀朱元璋，可就在这时，俞通海的小船像离弦的箭一样从右边杀了过来，小船激起的波浪花，一下把朱元璋的小船冲得可以划动了。俞通海拦住了张定边的去路。原来俞通海在交战中，发现朱元璋的小船受到危险，由于离得不远，他命令水手向朱元璋的小船撞击，他想把朱元璋的小船从湖泥中撞走，没想到小船速度太快，前边击起的波浪一下把朱元璋的小船冲走了。愈通海与张定边战在一起，张定边右臂有伤，不敢恋战，刚想掉转船头，却遇到常遇春。常遇春得到朱元璋的护卫船报告，立即前来援助，他看见张定边正要举刀砍朱元璋，他立即拿过弓箭，一箭射中张定边的右臂。张定边一看是常遇春，他知道这员大将的厉害，更不敢恋战，命令水手划向本阵中去。徐达一看陈友谅的大船已有多只起火，他知道敌人军心已乱，立即派人猛攻，汤和、邓愈、李文忠、陆仲享等大将亲自迎战，十分英勇。小船纵横交错，陈友谅被打得晕头转向。
陈友谅一看大势不妙，忙带着自己的残兵败将逃了回去。陈友谅仰天长叹：“为什么我的军队打不过朱元璋呢，我60万大军怎么只剩下二三十万呢？”陈友谅这次损失非常大，损失过半，而且这些像小城堡似的大船也被破坏得体无完肤，烧毁的烧毁，没烧毁的也被撞坏。陈友谅从此一蹶不振。鄱阳湖一战，朱元璋凯旋而归，但却险些丧了命。回到营中，众将领纷纷来慰问，元帅徐达说：“大帅，下次您别亲自出战了，太危险了!”朱元璋听后，说道：“弟兄们为我打天下，你们都不怕死，难道我还怕吗？”一席话，说得大家都很感动。朱元璋又拉着常遇春和俞通海的手说道：“二位贤弟，多亏了你们，否则我就很难活着回来了。”朱元璋大败陈友谅，西边的危机已经基本解决，但他怕陈友谅会卷土重来，所以第二年又亲自率领大军彻底打败了陈友谅。
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